Terapiile cu anticorpi monoclonali

  1. Homepage
  2. Terapiile cu anticorpi monoclonali
Monoclonal antibodies

Anticorpii sunt o componentă importantă pentru răspunsul imun dobândit, jucând un rol central în recunoașterea antigenelor străine și în stimularea unui răspuns imun față de acestea. Avansarea tehnologiei anticorpilor monoclonali a făcut posibilă realizarea de anticorpi împotriva antigenelor specifice, precum antigenele neobișnuite prezente pe suprafața tumorilor.

Aceste terapii sunt astăzi forma cea mai de succes în imunoterapie, cu multe terapii aprobate pentru cancer. Anticorpii sunt proteine produse de sistemul imun, care se leagă de un antigen țintă de pe suprafața celulară. În fiziologia normală, aceștia sunt folosiți de către sistemul imun în lupta cu patogenii. Fiecare anticorp este specific uneia sau mai multor proteine, iar cei care se leagă de antigenele tumorale sunt folosiți în tratament. Receptorii de pe suprafața celulară sunt ținte comune pentru terapiile cu anticorpi și cuprind receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), al factorului de creștere vasculara (VEGF)  și receptori din familia HER, cel mai cunoscut fiind HER2.

După ce s-au legat de antigenul cancerului, anticorpii pot induce citotoxicitate anticorp mediată, activează sistemul complement, previn interacțiunea receptorului cu ligandul sau eliberează o încărcătură chimioterapică ori de radiații, toate acestea ducând la moartea celulei. Exista mai multi  anticorpi aprobați până acum în tratamentul cancerului: alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, cetuximab, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, pembrolizumab, rituximab, tositumomab,  trastuzumab; o mare parte dintre acești anticorpi se utilizeaza in tratamentul tumorilor solide, iar un numar mai mic in tratamentul hemopatiilor maligne.

 

Structura și funcția anticorpilor umani și terapeutici

 

Anticorpii imunoglobulina G sunt molecule heterodimerice mari, compuse din două tipuri de lanțuri polipeptidice: Fab și Fc. Sistemul imun răspunde la factorii de mediu întâlniți pe baza diferențierii dintre self și non-self. Celulele tumorale nu sunt ținta sistemului imun, deoarece sunt celule proprii corpului, deci considerate ca self. Totuși, aceste celule sunt anormale și pot prezenta antigene neobișnuite care sunt fie inadecvate pentru tipul celular și mediul său, fie sunt prezente normal doar în timpul dezvoltării organismului (antigene fetale).

Alte celule tumorale prezintă receptori de suprafață care sunt rari sau absenți pe suprafață celulelor sănătoase – responsabile de activarea căilor de semnalizare celulară – determinând creșteri și diviziuni necontrolate tumorale. Un exemplu este ErbB2, un receptor activ celular produs la nivele mari, pe suprafața a 30% dintre celulele din cancerul de sân. Un astfel de cancer este cunoscut drept pozitiv HER2.

 

Tipuri de anticorpi monoclonali

 In functie de originea lor exista patru tipuri de medicamente monoclonale: murine, chimerice, umanizate și umane. Primii anticorpi terapeutici au fost analogii murinici simpli, fără succes. De atunci, s-a dovedit că acești anticorpi au o durată de viață scurtă, penetrare tisulară/tumorală limitată și recrutare inadecvată a funcțiilor efectoare ale gazdei. Pentru a depăși aceste dificultăți, anticorpii chimerici și umanizați au înlocuit anticorpii murini în aplicațiile terapeutice moderne. Tehnologia hibridomă a înlocuit tehnologia ADN-ului recombinat, a șoarecilor transgenici și a prezentării fagice.

1.  Anticorpii monoclonali murini (sufixul –omab)

Inițial, anticorpii murini (obținuți din șoareci și șobolani) au fost concepuți cu ajutorul tehnologiei hibridome, pentru care s-a câștigat premiul Nobel. Totuși, diferențele dintre sistemul imun murin și uman au condus la eșecul clinic al celor mai multe dintre acestea. Principalele probleme asociate anticorpilor murini includ stimularea redusă a citotoxicitatii și a formării complexelor după administrarea repetată, rezultând reacții alergice ușoare și uneori șoc anafilactic.

2.  Anticorpii monoclonali chimerici și umanizați (sufixele –ximab, zumab)

Pentru a reduce imunogenitatea anticorpilor murini, moleculele murine au fost modificate, înlăturând componenta imunogenă, crescând astfel eficacitatea lor imunologică. Inițial, acest lucru s-a putut realiza prin producerea anticorpilor chimerici și umanizați. Cei chimerici sunt compuși din regiunile variabile murine, fuzate cu regiunile constante umane.

Secvențele genelor umane luate din lanțurile grele ale IgG1 au realizat formarea anticorpilor 65% umani. Astfel, s-a redus imunogenitatea și a crescut durata de viață serică. Anticorpii umanizați sunt produși prin grefarea regiunilor murine hipervariabile pe domeniile cu aminoacizi de pe anticorpii umani; rezultă o moleculă cu origine umană 95%.

 

3.  Anticorpii monoclonali umani (sufixul –umab)

Anticorpii umani monoclonali sunt produși folosind șoareci transgeni sau prezentare fagică, prin transferul genelor umane ale anticorpilor în genomul murin, apoi vaccinarea șoarecului transgen împotriva antigenului dorit, conducând la producerea anticorpilor monoclonali și permițând transformarea anticorpilor murini în vitro în anticorpi complet umani.

Anticorpii monoclonali anti-cancer pot fi orientați împotriva celulelor maligne prin câteva mecanisme specifice. Radioimunoterapia implică folosirea anticorpilor murini radioactivi împotriva antigenelor celulare. Aceștia sunt folosiți în limfoame, fiind neoplazii înalt radiosensibile. Pentru a limita expunerea la radiații, anticorpii murini au fost în mod special aleși, imunogenitatea lor promovând o eliminare rapidă din corp. Tositumomab este un exemplu în acest sens și este folosit în limfomul non-Hodgkin.

 

Terapia cu promedicamentul anticorp împotriva enzimei (ADEPT) implică aplicarea anticorpilor monoclonali asociați cancerului, legați de o enzimă care are capacitatea de a activa medicamentul. Administrarea secundară a unui agent nontoxic duce la conversia lui într-un medicament toxic, cu un efect citotoxic, care poate fi orientat spre celulele neoplazice. Succesul clinic al tratamentelor ADEPT este încă limitat la date.

Imunolipozomii sunt lipozomi conjugați cu anticorpii. Lipozomii pot transporta medicamente sau nucleotide terapeutice, iar când sunt conjugați cu anticorpii monoclonali, pot fi direcționați împotriva celulelor maligne. Deși această tehnică este încă la început, s-au făcut descoperiri semnificative. Imunolipozomii au fost folosiți cu succes în vivo pentru a elibera țintit genele supresoare tumoral în tumori, folosind fragmente de anticorpi împotriva receptorului uman al transferinei. S-a reușit realizarea imunolipozomilor pentru eliberarea de gene specifice în tumorile creierului și ale sânului.

 

 Anticorpi aprobați

  1. Alemtuzumab (Campath-1H) este o imunoglobulină G1 umanizată anti-CD52 monoclonală, indicată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice fludarabin-refractare, limfomului cutanat cu celule T, limfomului periferic cu celule T și leucemiei prolimfocitare cu celule T. Receptorul CD 52 se afla pe 95% dintre limfocitele din sângele periferic (limfocitele B și T) și monocite, dar funcția sa în limfocite este necunoscută. După legarea la CD52, alemtuzumab inițiază un efect citotoxic prin fixarea complementului și mecanisme citotoxice anticorp-dependente. Complicațiile terapiei cu alemtuzumab sunt infecția, toxicitatea și mielosupresia.
  2. Bevacizumab (Avastin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat, care se leagă de factorul de creștere endotelial-A (VEGF-A). Normal VEGF se va lega de receptorul VEGF de pe suprafața celulară, activând căi de semnalizare celulară în celulele endoteliale din vasele de sânge. O creștere marcată a expresiei VEGF în mediul tumoral stimulează producerea vaselor de sânge, proces cunoscut drept angiogeneză, esențial pentru creșterea tumorii. Aceste vase de sânge nu sunt totuși bine formate și au un flux sangvin deficitar în tumoră, afectând, de asemenea, eliberarea medicamentelor la celulele tumorale. Bevacizumab se leagă și blochează fizic VEGF, prevenind activarea receptorului. Acțiunea bevacizumab asupra VEGF are trei posibile efecte pentru vascularizația tumorală: regresia microvascularizației, normalizarea vaselor tumorale și prevenirea formării noii vasculaturi. Anticorpul este aprobat pentru cancerul de colon, renal, pulmonar, ovarian, glioblastom și pentru cancerul mamar. Acesta crește durata supraviețuirii, rata de răspuns și durata răspunsului în aceste cancere, dar, din cauza mecanismului său de acțiune, nu le vindecă.  Atentie, nu toate indicatiile sale sunt aprobate si la noi in tara.
  3. Brentuximab vedotin este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric de a doua generație conjugat, folosit în tratamentul limfomului Hodgkin și limfomului anaplazic cu celule mari. Este un anticorp conjugat cu monometil auristan E, un medicament care previne diviziunea celulară prin întreruperea microtubulilor. Anticorpul se leagă de CD30, adesea regăsit exprimat pe suprafața celulelor limfomului Hodgkin și a limfomului anaplazic cu celule mari, fiind apoi internalizat când medicamentul este detașat de anticorp și își exercită efectele celulare. Prin prevenirea diviziunii celulare, acest anticorp omoară celulele tumorale prin inducerea morții programate.
  4. Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 care țintește domeniul extracelular al receptorului factorului epidermic de creștere (EGFR). Este folosit în tratamentul cancerului colorectal și a cancerului țesuturilor capului și gâtului. După ce ligandul se leagă de EGFR de pe suprafața celulei, sunt activate căi de semnalizare în interiorul celulei, care sunt asociate cu caracteristicele maligne. Funcțiile cetuximab previn activarea EGFR și semnalizarea celulară. Cetuximab este eficient doar în tratamentul cancerelor colorectale cu gene KRAS sălbatice (non-mutante) si in multe din cancerele sferei ORL.
  5. Gemtuzumab ozogamicin este un imuno-conjugat al IgG4 anti-CD33 legat chimic de un derivat citotoxic al calicheamicinei. A fost folosit pentru tratarea leucemiei mieloide acute după aprobarea de către FDA în 2000, dar a fost retras în 2010 de pe piață, din cauza complicațiilor implicite. Mai multe cercetări indică faptul că gemtuzumab ozogamicin poate fi sigur și eficient într-un subset de leucemii mieloide acute cu prognostic favorabil. Anticorpul se leagă de antigenul CD33, de pe suprafața precursorilor imaturi din leucemia mieloidă în 80% din cazuri. Anticorpul este legat de un derivat de calicheamicina, foarte toxic celular prin capacitatea de a se lega de ADN. Deoarece anticorpul este un izotip IgG4, nu activează citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi sau citotoxicitatea mediată de complement, fiind, în schimb, internalizat în celulele tumorale. După ce este eliberat în celulă, se activează și se leagă de ADN, conducând la ruperea ADN-ului și la moartea celulei.
  6. Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) este un anticorp murin anti-CD20 legat chimic de un agent chelator care se leagă de radioizotopul yttrium-90. Este folosit pentru a trata un tip specific de limfom non-Hodgkin – limfom folicular. Ținta anticorpului, CD20, este exprimată mai ales pe suprafața celulelor B care permit radioizotopului să emită o doză țintită de radiații beta în tumoră. Radioizotopul folosit are o perioadă de înjumătățire de 64 de ore și o penetrare tisulară de 1-5 mm. Ibritumomab tiuxetan și radioizotopul sunt obținuți separat și amestecați imediat înainte administrare. Agentul chelator tiuxetan atașat de anticorp se leagă de radioizotop, formând medicamentul activ.
  7. Ipilmumab (Yervoy) este un anticorp uman IgG1 care se leagă de proteina de suprafață CTLA44. Celulele T citotoxice sunt necesare sistemului imun pentru a ataca celulele melanomului. Prin blocarea CTLA44 cu ipilumumab, celulele T citotoxice melanom-specifice pot produce un răspuns eficient anti-tumoral. De asemenea, anticorpul poate cauza o modificare a raportului celulelor reglatoare T față de cele citotoxice T. Celulele reglatoare T inhibă alte celule T, acționând în beneficiul tumorii.
  8. Nimotuzumab este un anticorp monoclonal chimeric anti-EGFR aprobat pentru carcinomul scuamocelular al gatului și capului, gliom, cancer nazofaringian și cancer pancreatic.
  9. Nivolumab(Opdivo)  este un anticorp monoclonal integral uman, de tip IgG4 indreptat impotriva receptorului de suprafata uman negativ imunoreglator al mortii programate 1 (PD-1, PCD-1) cu actiuni immune de tip inhibitorii ale punctelor de control imun si antineoplazice. Nivolumab se leaga de si blocheaza activarea PD-1, o superfamilie de Ig proteine transmembranare, prin liganzii sai ai mortii programate 1 (PD-L1), supraexprimati pe anumite celule canceroase, ca si ligandul mortii programate 2 (PD-L2), care este exprimat pe APC-uri (APC=celule prezentatoare de antigen). Aceasta duce la activarea celulelor T si a raspunsurilor imune mediate celular anti-tumorale sau anti-alti patogeni. PD-1 activate regleaza in mod negativ activarea celulelor T si joaca un rol cheie in evaziunea tumorala fata de imunitatea gazdei.  Este indicat in melanomul malign avansat nerezecabil si in cel metastatic, NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici) cu forme scuamoase și nescuamoase, tratați anterior cu chimioterapie, si la pacienții cu carcinom cu celule renale. Sunt studii in curs de derulare si in alte localizari si contexte.
  10. Ofatumumab este un anticorp uman IgG1 de a NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici) cu forme scuamoase și nescuamoase, tratați anterior cu chimioterapie, și pentru pacienții care au carcinom cu celule renale. doua generație care se leagă de CD20. Este folosit în tratarea leucemiei limfocitare cronice deoarece celulele din acest cancer exprimă CD20. Față de Rituximab, care se leagă de ansa mare a proteinei CD20, Ofatumumab se leagă de o ansă mai mică. Aceasta poate fi explicația caracteristicilor diferite ale celor două medicamente. Comparat cu Rituximab, Ofatumumab induce citotoxicitate complement dependentă la o doză mai mică și este mai puțin imunogenic.
  11. Panitumumab (Vectibix) este un anticorp uman IgG2 care se leagă de receptorul EGF. Ca și Cetuximab, previne semnalizarea celulară de către receptor, prin blocarea interacțiunii dintre acesta și ligandul său. Este folosit în tratamentul cancerului colorectal.
  12. Pembrolizumab (Keytruda) este o imunoglobulina umanizata monoclonala IgG4 indreptat impotriva receptorului de suprafata celulara PD-1 (al mortii celulare programate) cu actiuni potential inhibitorii imune ale punctelor de control imun si antineoplazice. Dupa administrare, se leaga de PD-1, un receptor semnalizator inhibitoriu de pe suprafata celulelor T activate, si blocheaza legarea de si activarea PD-1 de catre liganzii sai, ceea ce rezulta in activarea raspunsurilor immune mediate prin celulele T impotriva celulelor tumorale. Liganzii pentru PD-1 includ ligandul mortii programate 1 (PD-L1), supraexprimat pe anumite cellule canceroase, si ligandul mortii celulare 2 (PD-L2) care este in mod essential exprimat pe APC-uri. PD-1 activate regleaza in mod negativ activarea celulelor T si joaca un rol cheie in evaziunea tumorala fata de imunitatea gazdei. Indicatiile sale sunt in melanomul avansat nerezecabil si metastatic, in NSCLC (cancer bronhopulmonar non-microcelular). Sunt studii si pentru alte localizari si contexte.
  13. Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 specific pentru CD20, dezvoltat din ibritumomab. Are drept țintă CD20, receptor prezent pe suprafața anumitor celule B. Din acest motiv, este eficient în tratarea anumitor tipuri de neoplazii formate din celulele B canceroase. Acestea includ limfoamele agresive și indolente, cum sunt limfomul difuz cu celule B mari, limfomul folicular și leucemia limfocitară cronică cu celule B.Modul de acțiune a anticorpului este prin inducerea citotoxicitatii mediate de anticorp și de complement, cu activarea apoptozei și oprirea creșterii tumorale. De asemenea, Rituximab crește și sensibilitatea celulelor canceroase B la chimioterapie.
  14. Tositumomab/iod 131 este un anticorp murin IgG2 anti-CD20 legat de iodul radioactiv cunoscut drept Bexxar, aprobat pentru tratarea limfomului non-Hodgkin. A fost retras de pe piață în februarie 2014, cererea pentru acest medicament fiind redusă.
  15. Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat specific pentru receptorul factorului de creștere epidermic 2 (HER2). A primit aprobarea FDA în 1998 și este folosit clinic pentru tratarea cancerului de sân. HER2 este un membru al familiei EGFR al tirozin kinazelor transmembranare. După fixarea pe receptorii HER2 de pe celulele canceroase, anticorpul inhiba căile de semnalizare care promovează proliferarea celulară, creșterea, angiogeneza și metastazarea și activeaza procesele de moarte celulara programata normala. Amplificarea sau supraexpresia HER2 este prezentă la 25% dintre cancerele de sân și a fost asociată cu agresivitatea tumorală, prognostic negativ, neresponsivitatea la hormoni și reducerea sensibilității la chimioterapice. Folosirea trastuzumab este restricționată la pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2, dovedit prin imunohistochimie și hibridizare fluorescentă în situ.
  16. (Ado-)Trastuzumab emtamsine (T-DM1)(Kadcyla) este un conjugat anticorp monoclonal (vide supra) –medicament (Antibody-drug conjugate=ADC), adica anticorpul recombinant IgG1 anti-EGFR 2 (HER2) conjugat cu maytansinoid/DM1/ sau mertansine via unei legaturi nonreductibile de tip thioether (MCC) cu activitate potential antineoplazica. Jumatatea de trastuzumab al acestui ADC se leaga de HER2 de la nivelul suprafetelor celulare tumorale; dupa internalizare, jumatatea DM1  este eliberata si se leaga de tubulina, perturband prin urmare dinamica asamblarii/dezasamblarii si inhiband diviziunea celulara si proliferarea celulelor canceroase ce supraexprima HER2. Legatura anticorp-medicament printr-un linker nonreductibil s-a demonstrate a contribui la eficacitate crescuta si toxicitate scazuta a acestui ADC comparativ cu ADC similar construite cu linkeri reductibili. Este indicat in cancerele mamare HER2 pozitive ce au progresat dupa tratament cu trastuzumab.

 

 

Avatar

Dr Claudia Bala

Author Since:  februarie 5, 2018

Medic specialist Oncologie Medicală cu competență în Paliație si Ecografie generala cât și în diagnosticul si tratamentul bolilor oncologice, tratamente paliative si ecografii generale